이톨리주맙
개요
추상적인
건선, 여러 암, 루푸스 신염 등에 사용되는 약물인 이톨리주맙은 현재 코로나 환자에게 그 효과에 대해 광범위하게 연구되고 있으며 코로나 환자에게 사용되고 있습니다.
Itolizumab은 Biocon의 두 번째 대규모 고급 ‘실험실 출시’ 항-CD6 단일클론항체입니다. Itolizumab은 2013년 인도에서 여정을 시작했습니다. Itolizumab의 브랜드 이름은 ALZUMAb™입니다. Itolizumab은 중증 건선 치료에 사용되는 유망한 약물입니다. Itolizumab은 거의 길항제 투여를 제안합니다. 이톨리주맙은 코로나 감염 시나리오에서 사이토카인 방출 증후군에 적합한 승인된 약물의 승인되지 않은 사용으로 인도 마약 감독관(Drug Controller General of India)으로부터 승인 스탬프를 받았다.
Biocon은 2017년 Equillium과 협력하여 주로 자가면역 질환을 위해 뉴질랜드 호주에서 Itolizumab을 제조했습니다. 이톨리주맙은 루푸스 신염 및 급성 이식편대숙주병(aGVHD라고도 함)의 교정 및 관리에 대해 FDA 승인 또는 미국 식품의약국 승인을 받았습니다. Itolizumab은 활력 있는 결과로 치료 일정을 단축하기 위해 최선을 다하고 있습니다.
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모든 개인은 18세 이상의 성인이었습니다.
남성과 여성의 성별이 실험에 참여했습니다.
모든 참가자는 바이러스성 중증급성호흡기증후군, 코로나바이러스 2 감염 또는 SARS-CoV-2로 확인된 진단을 받았습니다.
바이러스학적 진단은 RT-PCR 또는 역전사-중합효소 연쇄반응 분석으로 이루어졌다.
모든 참가자는 코로나 감염의 임상 악화와 악화된 영향으로 인해 입원했습니다.
대기 중 환자의 평균 산소 포화도는 94% 이하였습니다.
동맥 산소 분압 또는 PaO2와 부분 흡기 산소 또는 FiO2 사이의 비율은 고통받는 환자의 급성 호흡 곤란 증후군의 중증도를 정의했습니다.
평균 PaO2/FiO2는 200 미만이었다. 즉, 부분 흡기 산소에 대한 동맥 산소 분압은 순시 선행 값과 비교하여 25% 이상 저하되었다.
역전사-중합효소연쇄반응 분석 결과에 장애가 있는 경우 환자가 연구에 참여할 수 있도록 바이오마커 데이터가 필수였습니다.
기준선 혈청 페리틴 수준이 400ng/mL 이상이고 인터루킨 6 수준이 ULN 또는 상한치 또는 정상의 4배 이상인 두 가지 옵션은 바이오마커 데이터의 두 가지 옵션이었습니다.
어린이들.
수유중인 여성.
임산부.
잠복결핵감염.
신장애 환자.
간염으로 고통받는 환자.
이톨리주맙 25 mg, r-DNA 기원.
일회용 바이알.
정맥 주사 또는 IV 주입.
이톨리주맙 성분에 대한 중증의 과민반응 또는 아나필락시스 반응의 병력이 있는 환자.
환자는 쥐 단백질에 과민증이나 아나필락시스가 있는 것으로 알려져 있습니다.
심각한 활성 감염, 인간 면역 결핍 바이러스, 결핵 및 HIV로 고통받는 환자.
절대 림프구 및 호중구 수가 낮은 환자.
소아 환자.
18세 미만의 환자.
신부전증 환자.
간장애 환자.
임산부.
수유중인 환자.
의사를 위한 이톨리주맙:
사이토카인 방출 증후군 또는 CRS 유발 급성 호흡 곤란 증후군 또는 ARDS는 무서운 코로나 감염으로 고통받는 환자에게 노출되는 현상입니다. 코로나19가 심각한 상황에서 종양 괴사 인자-α 또는 TNF-α, 인터루킨, 인터페론 γ 또는 IFNγ와 같은 염증성 사이토카인 및 기타 여러 사이토카인 매개체의 생성 및 방출은 매우 제한되지 않습니다. 이 현상은 면역계에 의한 급격한 급성 염증 반응과 평행하며 수많은 중요 기관을 파괴하고 기능을 상실할 수 있는 강력한 잠재력을 가지고 있습니다. 급성 호흡 곤란 증후군과 급성 폐 손상은 위에서 언급한 현상으로 인해 코로나로 고통받는 환자에서 가장 많이 보고된 두 가지 심각한 합병증 중 하나입니다. 이러한 환자는 각 병원 시설의 중환자실로 옮겨져야 하며, 그곳에서 코로나 환자의 혈장에 존재하는 상승된 매개체 및 사이토카인 수치를 철저히 검사합니다. 코로나 환자는 합병증이 많지 않은 질병을 가진 환자와 대조적으로 2.9배 급증하는 인터루킨 6 또는 IL6 회합을 보유하는 것으로 문서화되었습니다.
단일 클론 항체에 대한 심각한 아나필락시스 반응의 병력.
B형 및 C형 간염의 오랜 역사.
치료를 받았지만 적절하지 않은 결핵의 병력.
혈소판은 50,000/mm 입방체 미만으로 계산됩니다.
절대 호중구 수 또는 ANC가 1000/mm 입방체 미만입니다.
확립된 림프구 수 또는 ALC가 500/mm 입방체 미만입니다.
잠복결핵.
인간 면역 결핍 바이러스, HIV, 결핵 또는 TB의 활성 감염으로 고통받는 환자.
최근 6개월간 면역억제제를 적극적으로 복용 중이거나 면역억제제를 복용한 적이 있는 환자
이전에 대체 임상 약물 시험에 참여하고 항인터루킨 6 요법을 받은 환자.
두드러기.
홍조.
쌕쌕거림.
두통.
메스꺼움.
현기증.
발진.
호흡곤란.
설사.
기침.
나중에 인도에서 규제 승인을 받은 후 30명의 코로나 환자를 대상으로 공개 표지, 무작위, 위약 대조 시험을 실시했습니다. 이러한 임상시험의 종합적인 결론과 결과를 근거로 인도-CDSCO 중앙의약품표준관리기구(CDSCO)는 2020년 7월 이톨리주맙을 승인했습니다. 중등도에서 중증의 ARDS(급성 호흡곤란 증후군) 환자. 그리고 코로나바이러스에 감염되어 있는 환자들을 위해. 공개 도메인에 대한 승인을 받기 전에 표준 3상 시험이 수행되지 않았습니다. Itolizumab은 다행히도 무작위 대조 시험 또는 RCT를 성공적으로 수행했습니다.
이톨리주맙은 CD6의 SRCS-1이라고도 하는 스캐빈저 수용체 시스테인이 풍부한 도메인 1을 완벽하게 표적으로 하는 개선된 항-CD6 단일클론 항체 또는 mAb입니다. Itolizumab의 분자량은 148킬로달톤입니다. 그것은 이황화 결합으로 서로 연결된 두 개의 경쇄와 두 개의 중쇄로 구성됩니다. IOR-T1이라고 하는 뮤린 모노클로날 항체는 Itolizumab의 모항체입니다. 뮤린 mAb IOR-T1은 류마티스 관절염 및 건선에서 치유 및 회복 효능을 보여 왔습니다. Itolizumab은 면역원성이지만 그 정도는 매우 낮습니다. 그 주된 이유는 Itolizumab이 훨씬 더 효과적이며 IOR-T1의 유익한 효과와 병행하여 더 강력한 안전성 평가를 유지하는 고급 단일 클론 항체이기 때문입니다.
감염으로 인한 체온 상승.
피부 자극 또는 소양증.
항 약물 항체의 형성.
평균 림프구 수의 단기 감소.
상부 호흡기 감염.
사이토카인 방출 증후군의 수정은 코로나 환자의 생명을 위협하는 전신 및 폐 합병증을 없애기 위한 중요한 관리 접근 방식입니다. 이것은 차례로 기계 환기 또는 중환자실에서 환자를 이송하고 관찰해야 하는 지속적인 요구 사항을 크게 줄입니다. 사이토카인 방출 증후군의 조화를 통해 코로나 환자에서 폐계의 과염증 상태를 실질적으로 낮추는 이러한 전략에 기초하여, 인터루킨 6 또는 IL6 억제제에 대한 다중 RCT 또는 무작위 대조 시험이 심각한 영향을 받는 환자의 미래 전망을 연구하고 있습니다. 전 세계의 코로나 환자.
건선을 앓고 있는 환자에서 이톨리주맙의 약동학에 대한 데이터는 순전히 2상 연구의 데이터를 기반으로 합니다. 약동학에 관한 이톨리주맙의 매개변수는 8주 이상의 치료 후 기록되었고, 그 후 4주간의 무치료 기간이 기록되었습니다. Itolizumab이 투여된 용량은 0.4 mg/kg에서 1.6 mg/kg 범위입니다. 그것은 정맥 경로를 통해 투여되었습니다. 혈청 샘플에서 Itolizumab의 수준을 확인하기 위해 ELISA 또는 enzyme-linked immunosorbent assay 절차를 수행했습니다. 다중 약동학 기준에 대해 용량 의존적이고 선형적인 관계가 관찰되었습니다.
이톨리주맙의 첫 번째 용량을 투여한 후, 약물의 평균 최대 농도의 Cmax 및 초기 및 마지막 주입 후 획득된 농도-시간 곡선 또는 AUC 0-1 측정기 아래 면적은 용량에 따라 상승했습니다. 첫 번째 용량은 0.4 mg/kg, 08. mg/kg으로 매주 한 번, 또는 2주에 한 번, 또는 4주에 한 번이었습니다. 최종 용량은 1.6 mg/kg이었고 2주에 한 번 또는 4주에 한 번 투여되었습니다. 이톨리주맙의 투여량에 따른 빈도 증가와 함께 혈청 최저 농도 외에 농도-시간 곡선의 증가는 모든 빈번한 투여 후 명백한 농도를 지적한다. 반면, 약물 투여 빈도가 낮을수록 부피 분포와 제거율이 약간 증가했습니다. 최종 투여 후 Itolizumab의 중간 t½ 또는 반감기는 다양한 투여 빈도의 모든 조합에 걸쳐 11.72일에서 18.51일 범위를 보유했습니다.
인도에서 30명의 환자를 대상으로 중요한 2상, 공개, 다중 중심, 2군 무작위 임상 시험이 실행되었습니다. 아래는 Itolizumab에 대한 이 중추적인 시험의 일부인 30명의 환자 전체의 임상 증상과 특성입니다.
환자,
20명의 환자가 지지 요법과 함께 Itolizumab을 복용하도록 무작위 배정되었습니다. 반면에 10명의 환자는 대조군에서만 지지 치료를 받았습니다. 이것은 2:1 무작위 배정으로 이루어졌습니다. 주요 결과는 두 팔 사이의 한 달 치사율의 병치였습니다. 하위 결과는 림프구 수, 바이오마커의 혈장 수준, 방사선학적 반응, C-반응성 단백질 또는 CRP, PaO2/FiO2, 입원 기간 및 호흡기 증상의 정지였습니다.
이톨리주맙을 투여한 모든 환자는 완전히 회복되어 퇴원하였다. 반면에 환자 10명 중 30% 또는 3명이 대조군 사이에서 사망했습니다. 이에 더해, 폐 산소 포화도 또는 SpO2 및 PaO2의 표준 기능에 결정적인 요소에서 긍정적인 측면에서 급격한 변화가 있었습니다. Itolizumab 군에서 산소 흐름의 증가는 없었습니다.
대조군과 반대로 Itolizumab을 투여받은 모든 환자는 30일까지 산소로부터 분리되었으며 인공호흡기 지원도 필요하지 않았습니다. 이톨리주맙 투여 후 염증성 임상 마커의 2차 핵심 평가변수에서 현저한 감소가 있었습니다. 염증 마커는 인터루킨 6, 혈청 페리틴, 종양 괴사 인자 α, d-이량체, 젖산 탈수소효소 또는 LDH 및 c-반응성 단백질을 포함합니다. 이 결과는 흉부 방사선 사진을 포함한 증상의 방사선학적 및 임상적 교정에 정비례했습니다. 따라서 이톨리주맙은 전체적으로 예외적으로 내약성이 있으며 적당하고 서두르지 않은 주입 속도에 의해 저하될 수 있는 주입 반응 외에도 안전한 것으로 확립되었다고 결론지었다.
Sprague-Dawley 쥐에서 단회 및 반복 투여 독성으로 수행된 또 다른 연구에서는 이톨리주맙이 NOAEL에 대해 효율적으로 내약성이 있거나 부작용 수준이 관찰되지 않는 것으로 나타났습니다. 이 연구의 투여량은 16mg/kg/일로 설정되었습니다.
건선을 앓고 있는 환자에서 이톨리주맙의 약동학에 대한 데이터는 순전히 2상 연구의 데이터를 기반으로 합니다. 약동학에 관한 이톨리주맙의 매개변수는 8주 이상의 치료 후 기록되었고, 그 후 4주간의 무치료 기간이 기록되었습니다. Itolizumab이 투여된 용량은 0.4 mg/kg에서 1.6 mg/kg 범위입니다. 그것은 정맥 경로를 통해 투여되었습니다. 혈청 샘플에서 Itolizumab의 수준을 확인하기 위해 ELISA 또는 enzyme-linked immunosorbent assay 절차를 수행했습니다. 다중 약동학 기준에 대해 용량 의존적이고 선형적인 관계가 관찰되었습니다.